As doenças e a vida

A fome do câncer

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IGOR ZOLNERKEVIC | ED. 239 | JANEIRO 2016

 Rede emaranhada: imagem de microscopia de vasos sanguíneos de um tumor de intestino

Uma equipe internacional de biofísicos liderada pelo brasileiro José Onuchic, da Universidade Rice, Estados Unidos, desenvolveu um modelo matemático que explica em detalhe como as células da parede dos vasos sanguíneos respondem à necessidade de nutrientes de um tumor em crescimento. Caso as previsões do modelo sejam confirmadas, suas equações matemáticas podem ajudar os pesquisadores a buscarem compostos mais efetivos, que impeçam a formação dos vasos sanguíneos que alimentam o tumor sem interferir nos do restante do corpo.

As células tumorais, assim como as demais células do organismo, precisam do oxigênio e dos nutrientes carregados pelo sangue para sobreviver e se multiplicar. Quando as células de um tecido sadio necessitam de sangue extra, elas secretam substâncias químicas que estimulam o desenvolvimento de novos vasos. A principal dessas substâncias é o fator de crescimento endotelial vascular, mais conhecido pela sigla em inglês VEGF. Ao chegar à parede do vaso sanguíneo mais próximo, as moléculas de VEGF estimulam novos vasos a brotarem do existente e crescerem em direção às células que emitiram o sinal.

Tumores em crescimento fazem algo semelhante. A diferença está na quantidade de VEGF que produzem. Se o sinal emitido pelos tecidos normais representa, digamos, um pedido feito com gentileza, o das células cancerosas é um grito de urgência. Esse sinal mais intenso ordena às células de vasos próximos que se multipliquem rapidamente rumo ao tumor. No lugar de uma rede harmônica de vasos sanguíneos, com estrutura ordenada e de crescimento lento, na qual vasos pequenos brotam de vasos maiores, forma-se uma rede de numerosos vasos raquíticos, que crescem às pressas para alimentar as células cancerígenas.

“Como as células do câncer crescem muito rápido, elas necessitam de muito oxigênio e emitem um sinal de VEGF que promove a formação caótica de vasos”, explica o biofísico brasileiro Marcelo Boareto, primeiro autor do artigo descrevendo o modelo, publicado em julho de 2015 na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Atualmente em um estágio de pós-doutorado no Instituto Federal Suíço de Tecnologia (ETH), Boareto desenvolveu o modelo de crescimento dos vasos sanguíneos em parceria com Mohit Kumar Jolly, da Universidade Rice. No modelo, Boareto aplicou as conclusões de seu doutorado, feito sob a orientação de Onuchic e Eshel Ben-Jacob, biofísico da Rice e também da Universidade de Tel Aviv, em Israel. “Esse tipo de pesquisa mostra que atualmente os avanços em ciência médica requerem muitas vezes a integração da teoria com a realização de experimentos”, afirma Onuchic.

Morto em junho de 2015, Ben-Jacob foi pioneiro na criação de modelos matemáticos para tentar entender como as células – formando uma colônia de bactérias, um tecido sadio ou um tumor – se comunicam umas com as outras por meio de sinais químicos. Seus modelos, feitos em parceria com o biofísico Herbert Levine, também da Rice, explicam por que células quase idênticas geneticamente podem se comportar de maneira muito diferente, dependendo dos sinais que recebem de suas vizinhas.

Essa conversa química entre células é importante, por exemplo, durante o desenvolvimento de um embrião. “Para formar um organismo multicelular a partir de um aglomerado de células idênticas, as células precisam se multiplicar e se diferenciar”, explica Boareto. “Curiosamente, a maioria das transformações ocorridas nas células durante o desenvolvimento embrionário é coordenada por uns poucos sistemas de sinalização.”

Um deles é o sistema notch, essencial ao desenvolvimento e à manutenção de diversos tecidos do corpo humano, entre eles, o vascular. O sistema funciona da seguinte maneira: as células da parede dos vasos possuem em sua membrana uma proteína chamada notch (entalhe, em português). Parte dessa proteína fica fora da célula e pode se conectar a duas proteínas: a delta e a jagged (denteado).

 Intercaladas ou agrupadas

Em um artigo publicado em fevereiro do ano passado, Boareto, Jolly, Ben-Jacob e Onuchic explicaram pela primeira vez, por meio de um sistema de equações matemáticas, como o sistema notch atua na diferenciação celular de um tecido qualquer. Em experimentos feitos nos últimos anos, outros pesquisadores já haviam demonstrado que nos tecidos ricos em proteína delta as células, em consequência de um sinal chamado inibição lateral, se dispõem como em tabuleiro de xadrez: células com proteínas delta em sua superfície se intercalam com células contendo proteínas notch. Já nos tecidos com abundância de jagged prevalece uma forma de sinalização chamada indução lateral, que deixa as células vizinhas muito parecidas, apresentando em sua superfície tanto as proteínas jagged quanto as notch.

Nos tecidos sadios, a necessidade de suprimento é sinalizada pela proteína VEGF, que aciona tanto a inibição como a indução lateral. Em equilíbrio, essas duas formas de sinalização permitem a formação de vasos sanguíneos robustos. A inibição lateral leva ao surgimento das células tip (extremidade), que guiam o crescimento dos vasos, enquanto a indução lateral origina as células stalk (haste), formadoras da parede do vaso. “A célula tip é capaz de se locomover em direção à fonte de VEGF e lidera a formação de um novo vaso, já as células stalk, imóveis, multiplicam-se e formam a parede do novo vaso”, explica Boareto.

Vasos raquíticos

Quando decidiram testar o modelo, Boareto e seus colaboradores imaginavam que o crescimento acelerado dos vasos sanguíneos fosse consequência da produção excessiva da proteína delta, que favoreceria o surgimento de um número elevado de células tip. Mas experimentos realizados em 2007 e 2009 indicavam uma contradição. Ao desativar o gene responsável pela produção da proteína delta, passou a ocorrer o crescimento de muitos vasos sanguíneos, bem próximos uns dos outros, como acontece na vizinhança de um tumor. “Os resultados experimentais nos deixaram surpresos”, conta Boareto.

Diferentemente do que se pensava, o sinal de VEGF emitido pelos tumores, combinado com sinais como os da inflamação, parece suprimir a produção da proteína delta e aumentar a síntese de jagged, fazendo as células formadoras da parede dos vasos proliferarem.

Jolly e Boareto analisaram com cuidado as equações de seu modelo até entenderem como conciliar o que sabiam sobre o sistema de sinalização notch com os resultados das experiências usando vasos sanguíneos. A solução que encontraram foi assumir que os vasos raquíticos que alimentam os tumores não são como os vasos normais, constituídos de uma célula tip, seguida por várias stalk.

Os pesquisadores sugerem que esses vasos devem ser feitos de células híbridas, com propriedades intermediárias entre as tip e as stalk: não tão móveis quanto as primeiras, nem tão capazes de se multiplicar quanto as últimas (ver infográfico). “Nossa hipótese é que o excesso de jagged produz células híbridas, que formam muitos vasos finos, pouco maduros e pouco eficientes”, diz Boareto. “O câncer parece se aproveitar de mecanismos já existentes, necessários para a sobrevivência das células sadias, adaptando-os às suas necessidades”, conta Onuchic.

Para testar essa hipótese e validar o modelo, Boareto explica que serão necessárias experiências que monitorem como as células de um vaso sanguíneo com excesso de jagged respondem à sinalização de VEGF. “É uma previsão fácil de ser testada”, afirma. “Estamos conversando com grupos experimentais.”

A hipótese a ser confirmada pode levar a uma nova maneira de controlar a formação de vasos sanguíneos ao redor de tumores. Os compostos antiangiogênese disponíveis hoje bloqueiam a proliferação de vasos sanguíneos ao obstruir o funcionamento das proteínas notch. O problema é que, assim, esses medicamentos impedem a formação de vasos sanguíneos próximo ao tumor e também no restante do corpo, o que pode debilitar ainda mais a saúde de quem tem câncer. O modelo de Boareto e seus colegas abre caminho para uma estratégia distinta: usar um composto que amplifique ainda mais o sinal de VEGF do tumor. Se funcionar como o esperado, esse sinal estimularia uma produção ainda maior de proteínas jagged e a criação de mais vasos. A expectativa, no entanto, é de que sejam vasos excessivamente finos, incapazes de conduzir sangue para o tumor.

“São predições empolgantes, ainda aguardando validação experimental”, comentaram por e-mail os pesquisadores brasileiros Renata Pasqualini e Wadih Arap, da Escola de Medicina da Universidade do Novo México, nos Estados Unidos. Eles dirigem um laboratório que é referência internacional na busca de novos tratamentos para diversas doenças, explorando diferenças entre as proteínas de vasos sanguíneos sadios e doentes (ver Pesquisa FAPESP nº 190). Para o casal, o novo modelo pode orientar o desenvolvimento de fármacos que atuem na formação anormal de vasos sanguíneos observada não só em tumores, mas também na artrite e em doenças associadas a problemas na retina.

Artigos científicos
BOARETO, M. et al. Jagged mediates differences in normal and tumor angiogenesis by affecting tip-stalk fate decision. PNAS. 21 jul. 2015.
BOARETO, M. et al. Jagged-Delta asymmetry in Notch signaling can give rise to a Sender/Receiver hybrid phenotype. PNAS. 3 fev. 2015.